毛泽东的晚年，身体状况始终很好，直到1971年冬天以后，才逐渐染患了一些老年性疾病。到1972年初，肺心病已经发展到相当严重的程度，2月12日，由于肺心病在心律失常情况下严重缺氧，突然休克了。但经医疗小组的大力抢救后，不久即转危为安。不过，随着他双下肢水肿的逐渐消逝，浑身又出现了比较明显的消瘦。值得庆幸的是，冬天的那场大病并没有让这位世纪伟人的神智受到任何影响，毛泽东尽管病后身体状况不如从前，可是他的头脑思维依然清晰如常。只是他的体力越来越不如病前，从前喜欢散步的毛泽东，病后最多只能在室内行走，而且每一次行走必须要有护士们搀扶，散步的时间无论长短，都会发生剧烈的气喘。此外的大多数时间他都是躺在床上，有时闭着眼睛，不说话。
有时候毛泽东还会出现大汗淋漓，流口水，甚至因为体内缺氧而嘴唇发青。此外，他谈话的声音也发生了改变，有时他的谈话言不达意，绝大多数人听不懂他在说些什么。到了1972年下半年，毛泽东又发现自己的视力越来越弱，有时甚至连大字的《参考消息》也难以阅读了。读报只有依靠身边的秘书宣读，在一些重要的中央文件上圈阅，握笔的手竟也情不自禁地打起了哆嗦。所有这一切症状都表明毛泽东的病情仍然沉重，而且到了令人堪忧的地步。
为确保肺心病已很严重的毛泽东顺利走上十大开幕式主席台，毛泽东提前移住人民大会堂118厅，医护人员在该厅地下室特设了一个随时可应急的供氧中心
尽管毛泽东的身体状况不尽如人意，但是，他在晚年仍然带重病处理中央的重要工作，有时还主持召开中央政治局会议。1973年以后，毛泽东的病情相对稳定了些，在此期间毛泽东带病处理过许多重大的党内事务，如解放和启用“文革”中下放江西的邓小平，以及亲自参加中国共产党第十次全国代表大会等等。
1973年夏末秋初，在北京人民大会堂隆重举行的党的十次代表大会，正是毛泽东行走不便的时候。毛泽东那时不适远行，可是对于像党的十大这样重要的政治活动，作为中共中央主席的毛泽东，当然是无法回避的。然而让体质渐弱、连走几步路也要气喘吁吁的毛泽东走上人民大会堂的主席台，确实不是一件易事。周恩来等中央负责同志对于毛泽东是否能顺利出席并主持这次大会也忧心忡忡。负责毛泽东治疗工作的医疗小组更是重任在肩，人人都深感肩上压力的沉重。面对这种情况，毛泽东神态坚毅地表示他一定到会！周恩来总理为此事多次找医疗小组商量，以确保毛泽东顺利走上大会堂的主席台，并全程出席大会开幕式的安全性。
◆毛泽东在十大主席台上。
为了保证毛泽东出席大会开幕式并不出任何问题，周恩来真是做到了殚精竭虑，周到细心。他建议毛泽东暂时搬出中南海的游泳池，在会议期间住进人民大会堂。在征得毛泽东的同意后，周恩来亲自布置将人民大会堂的118厅辟为毛泽东的临时住地。然后他又和医疗小组的医护人员研究如何保证在大会上为毛泽东提供充足氧气等事宜。
毛泽东晚年身患多种疾病，其中供氧不足乃是最为突出的病症之一。为了解决毛泽东在从中南海移住人民大会堂过程中不发生任何问题，医务人员还特别在毛泽东的座车里安装了特殊供氧设备，以保证毛泽东在这段路上不出问题。毛泽东顺利住进大会堂118厅以后，医护人员们又在该厅地下室设立了一个随时可应急的供氧中心。在这个中心的四周，又设立几个分支，其中主要在118厅至大会堂主席台之间设立供氧管路。这样就可以保证8月24日党的十次代表大会召开当天，毛泽东登上主席台的时候，可以通过那些顺畅有序的供氧管道及时有效地送到毛泽东身边，以备毛泽东在缺氧之时的救急之需。周恩来亲自过问，并且亲自检查这些供氧设施，他要求一定要做到万无一失。
◆中共“十大”召开时毛泽东已年迈体衰。大会开幕式后，毛泽东一时无法站立。周恩来向大会宣布：请代表们先走，主席目送大家退场。
正是由于周恩来悉心周全的安排，在党的十次代表大会召开的当天，毛泽东自始至终安然无恙地坐在主席台上，更让人庆幸的是，毛泽东坐在主席台上并没有出现严重缺氧。只是在这次会议上，一贯喜欢站起来鼓掌的毛泽东，尽管几次想像从前那样站起来当众鼓掌，然而均因浑身乏力而没能成功，散会时还是在别人的搀扶下站起来鼓掌的。让周恩来和医护人员颇感为难的是，当时出席大会的多数代表，都不清楚毛泽东已经病体沉重。甚至坐在大会主席台上的中央委员们也不知其详，在这种情况下如果毛泽东在代表们退场之前就离开席位，势必让代表们发现毛泽东的行走已经相当困难。然而毛泽东在代表们之后退场又没有先例。面对这种困难的局面，周恩来机智地当众站起，面对台下那些静候毛泽东首先退场的代表们频频招手，他大声地对代表们说：“请代表们先走，主席目送大家退场！”在周恩来的巧妙安排下，直到所有代表都退出了人民大会堂，毛泽东才在医护人员的搀扶下回到他在大会堂的下榻之处。
在神经科专家会诊中，毛泽东被确诊患有世界上尚属罕见的运动神经元萎缩症。如何医治，国际上尚无有效疗法及特效药物
1974年春天的时候，毛泽东的身体出现了短时期的好转，又可以到室外散步行走了。此间，毛泽东还像从前那样亲自主持中央政治局的会议。毛泽东身体的暂时好转让他周围的工作人员，特别是一些领导同志误以为毛泽东的病情已经根本好转。可是，负责毛泽东医疗保健的医护人员却发现毛泽东的好转只是表面现象，他体内的病变非但没有减轻，反而又出现了许多让人堪忧的情况。
其主要症状是：一，毛泽东的右侧出现了麻痹和轻度中风似的偏瘫症状。右侧身体的神经麻痹和右下肢肌肉的萎缩，两手两脚的无力，都说明他的右侧发生了特殊的病变。而在这时候他在睡眠时只能以左侧半卧为主，一旦压迫右侧身体，就会发生呼吸不畅等现象；二，是语言表达功能障碍。说话吐语不清，有时即便毛泽东较为熟悉的工作人员也听不清他在说些什么。伴随着语言障碍的出现，毛泽东的双眼视力也急剧减弱。从前尚有一只眼睛有微弱视力，如今视觉也渐渐变得模糊不清了。除此之外毛泽东的吃饭吞咽困难，也在与日俱增。大多时间他需要由护士在旁喂饭。到了这一年2月，毛泽东的双目几近失明。有时对面三米之内有人，他也无法看清面孔。流口水和唇肌肉的松驰，造成了他嘴巴不易合拢，种种新病变都让人忧虑。
◆1973年，毛泽东在北京。
面对毛泽东越来越严重的疾病，经他身边医护人员的多次提议，毛泽东1974年3月同意请眼科及神经科医生进入中南海，对他近乎失明的双眼和右侧身体麻痹等神经系统疾病进行一次全面的检查。这是毛泽东晚年最全面的体检之一，对于并不喜欢体检的毛泽东来说，这不能不是一大进步。因为视力的减弱已经威胁到毛泽东的生活，所以他再不敢轻视这越来越明显的病变了。
眼科医生初步诊断毛泽东患了老年白内障。而神经科专家对毛泽东病情的检查结果却令人吃惊。此前为把毛泽东右侧肢体行动不便等病检查清楚，中央确定由人民解放军总医院神经内科和北京医院神经内科各派一位专家，来中南海为毛泽东检查并会诊。两位神经科专家检查后得到这一印象：毛泽东并非会诊之初一些人所怀疑的帕金森氏综合症。他很可能染患了当今世界为数极少的病症——运动神经元萎缩症！这种病在当时世界医疗界也尚属罕见，国内几乎没有几人患此稀有病症。
负责为毛泽东体检的神经科专家向中央负责同志汇报，所谓运动神经元症，就是大脑中主管的右侧肢体及语言神经和咽喉的延髓神经受损，从而导致的右侧运动神经质变或死亡。也被西方医学界称之为肌肉萎缩症。这种病既然已经侵害了病人的右侧神经中枢，并已经开始引起病人的舌瘫和喉部瘫痪的发生，那么就必然造成病人的语言障碍，即吐语不清等。而咽喉的瘫痪则直接造成病人的无法顺利吞咽和进食。
◆毛泽东同医护人员合影。
中央对毛泽东的最新病情十分重视。但同时有一些领导人又感到医生的这种诊断令人难以接受，他们尤其无法把这种可怕的神经系统重症与身体外观仍然健康如常的毛泽东联系在一起。于是决定再从上海请来著名神经科专家进行会诊。上海的神经科专家到京后，再次对毛泽东的病情进行检查分析，他得出的诊断与北京两位专家的意见基本相同。会诊后一致认为，确诊为运动神经元萎缩症是正确的。而且这位有着几十年丰富临床经验的上海神经科专家还断言，凡属病已经侵犯到咽喉及舌部位神经细胞的患者，生命最多在三年左右。他还估计这种已经病至咽喉的运动神经元症患者，病变会随着时间的推移逐渐向右侧下肢发展延伸，最后很可能造成病人右侧的全部瘫痪和麻痹。根据当今世界的医疗水平，目前国际上尚无对此种极为少见的运动神经元症进行有效医治的办法及特效药物。惟一办法就是早日对患者采取一些必要的防范措施，譬如：为防止病人因吞咽困难引起肺部感染而安装胃管，以及防止因病人意外跌倒发生骨折等等。
对于上述三位神经科专家的诊断意见，首先得到了周恩来和叶剑英的认同。叶剑英听取医生和专家的汇报以后，深为毛泽东日渐严重的神经系统疾病感到心事沉重。他认为毛泽东的双目视力减弱，可以马上采取有效措施根本医治，而运动神经元萎缩症如果得不到有效医治，很可能会危及生命。叶剑英建议从现在开始，在全国范围内争取寻找与毛泽东相似的病例，一边进行医治，一面总结经验，以期尽早找出一个可以医治此病的有效办法来。周恩来当时已因癌症入住北京305医院，但是，他仍然忍着病痛在病房里认真听取医生和专家们关于毛泽东病情的报告。他建议在必要时可通过中国各驻外使领馆，特别是中国驻联合国的外交使团，设法在西方国家寻找此类已经治愈的病例，以及较为成功的先进医疗经验，然后加以借鉴，抓紧对毛泽东的疾病进行对症医治。
重病中的毛泽东曾多次想下水游泳，都未成功；当周恩来等中央领导正在研究毛泽东诸多疾病的治疗方案时，毛泽东突发心梗。1976年9月9日，毛泽东因第三次心梗逝世
可是，就在负责毛泽东病情的专家们准备进一步对毛泽东病情进行检查医治的时候，毛泽东却在这时忽然决定离开北京，前往大江南北巡视。医护人员虽然感到毛泽东在这时候出巡对病情无益，但是毛泽东的出巡计划是雷打不动的。医生们的检查论证工作只好告一段落，然后跟随毛泽东踏上了南巡之路。
1974年武汉的夏天格外炎热，毛泽东在重病之下仍然主张游泳。医生们得知后苦苦劝阻，他们认为毛泽东的病情已经不适于下水游泳，特别是他年事已高，右侧神经麻痹，所以一旦下水就很容易呛水。一旦发生呛水就会让毛泽东的身体失去平衡，在游泳过程中随时都可能发生危险。然而毛泽东仍然认为自己的身体可以游泳，只是在医生们的劝说之下，他把去长江游泳的计划改为在室内游泳池游泳。毛泽东即便到重病在身之时，又已近八十岁高龄，但是他始终认为锻炼身体是解除任何病痛的惟一有效办法。他甚至认为游泳会使自己近于瘫痪的右侧肢体得到恢复。
在这种情况下，深知毛泽东疾病危险的医生们都爱莫能助。他们清楚继续劝阻无效，最后只能尽快制订一系列紧急防范措施。例如配备身强体健的陪泳人员和警卫人员时刻守候在毛泽东游泳的水域四周，随时准备抢救应急。医护人员也早早守候在游泳池周围，准备随时下水救护毛泽东。毛泽东下水游泳后，果然出现了医生们预见的情况，他头部只要刚刚进水，就发生呼吸不畅，而这样势必造成不断的咳嗽。这样，毛泽东在武汉的游泳没有成功。当年9月中旬，毛泽东决定离鄂前往长沙。这时他右侧麻痹症状更加明显了，吞咽也更加困难，吃饭时要靠别人喂食。
◆1975年1月，毛泽东在长沙会见马尔他共和国总统多米尼加·明托夫。
毛泽东在长沙期间，又先后两次想在室内游泳池游泳，但是都因为身体状况不适于下水游泳而中途作罢。虽然毛泽东身体状况很差，但在此期间他仍以很大的精力来处理国内发生的大事。其中就包括江青策划的“长沙告状”事件。10月18日，王洪文背着周恩来和中央政治局多数成员飞赴长沙，状告周恩来和邓小平，受到毛泽东的当面批评。毛泽东明确表示将国务院总理、第一副总理以及总参谋长的职务，分别交给周恩来和邓小平。并明确四届人大的各项筹备工作和具体人事安排，主要由周恩来负责，从而挫败了江青等人的“组阁”阴谋，使“四人帮”处于十分狼狈的境地。进入1974年冬天，已经80岁高龄的毛泽东在长沙身体状况时好时坏，那时北京正在筹备四届人大，他的精神也不断受到来自“四人帮”的干扰，因此有时情绪难免烦躁。右侧运动神经麻痹的症状也愈来愈重，当年元旦前后，毛泽东又决定离开湖南前往杭州。
入冬以后，毛泽东鉴于自己病情的日渐加重，他终于批准医疗小组再次对他的身体进行一次全面的检查。不久，中央便从北京几家医院派出包括神经科、眼科、内科等著名专家参加的检查小组前往杭州。这是一次规模较大的体检，在杭州前后共进行4天。除进一步确诊双目已近失明的毛泽东所患乃为白内障之外，参加检查的神经科专家们又再次确认了毛泽东所患病确为运动神经元症。除上述两种困扰毛泽东多时的疾病得到确诊之外，在这次体检中还发现，毛泽东还患有肺心病、冠心病、右臂部褥疮和血中含氧过低等病。
◆1976年4月，毛泽东在北京。
1975年2月，医疗小组部分主治医生从杭州返回北京，准备随时向中央政治局汇报毛泽东病情以及毛泽东这次全面体检的情况，以期中央尽早对毛泽东的疾病医治形成一个完整的医疗方案。2月15日下午，周恩来带病从305医院亲自来到人民大会堂，主持召开政治局会议，听取医疗专家们的汇报。对于毛泽东的老年性白内障，在汇报中很快取得政治局委员的一致共识。认为毛泽东的双眼失明问题急需马上解决。但是，在汇报毛泽东患上运动神经元症的时候，使绝大多数政治局委员难以接受。尽管医生们为了让政治局委员都能理解这种国内尚属少见的疾病，在讲述时又出示了挂图和相关的背景资料，可是江青和姚文元仍然对医生指责发难，致使这次汇报整整进行了4个小时。最后周恩来和邓小平对医疗小组的工作汇报给予肯定，并且表示“党感谢你们！”
1976年春天始，毛泽东的病情越加危重了，中央领导和医疗小组共同研究如何医治运动神经元症的时候，毛泽东忽然发生了两次严重的心梗。尽管每次都抢救脱险，然而老人的身体状态明显孱弱了。9月2日傍晚，毛泽东发生第三次心肌梗塞！这次心梗要比前两次严重，面积也有所扩大。
毛泽东的病情自9月2日发生第三次心肌梗塞以来，就开始处于病危状态。9月8日入夜不久，毛泽东忽然感到心脏不适。医生们赶来以后，急忙把一枚氧气管小心地安放在他的鼻口处，几分钟后毛泽东的呼吸又开始恢复正常。但他从此便陷入了长久的昏迷之中没有醒来。守在病室外的政治局委员和工作人员们，都在静静观察着心电监视器上那条不停波动的曲线，忽然，曲线变成了一条恒久的直线，这时，时钟恰好指向9月9日凌晨10分！一代伟人毛泽东与世长辞！9月9日下午，中央人民广播电台播发了《告全党全军全国各族人民书》。自此，一个全国范围的追悼活动开始了。