欺骗政府40年，让上万人感染艾滋乙肝：史上最肆无忌惮的医药公司
生物学霸
在与人类健康息息相关的医药领域，一家优秀的企业应该是怎样的？
悠久历史、先进研发、市场份额独占鳌头……这些，或许都是顶尖药企会具备的品质。
但是，拥有了这些品质的药企，一定就是良心药企吗？
2015 年，当一封来自内部员工举报信被公诸于众时，这家常年称霸疫苗领域的药企才被揭穿了真面目。
表面的光鲜背后，是一场蒙蔽了政府和人民长达 40 余年的惊天骗局。
黄血：第一桶金
1945 年，日本战败投降后，国内的政治、经济和民生体系都经历了不小的动荡。在那个疾病肆虐的年代，药物研发和供应却困难重重，疫苗、抗毒素和血制品等生物制品，则无疑成为了防控疾病的重要手段。
在当时，日本从国外进口药品的难度较大，另一方面，20 世纪初期免疫制剂的发展前景又无比动人，因此，日本国内不少免疫学和血液学的学者纷纷把目光转向于此，开启了一段成立生物制品生产企业的热潮。
「化学与血清治疗研究所」（简称「化血研」），正诞生于医学家们的「创业浪潮」中。
图源：日本新闻网
1945 年 12 月，原熊本医科大学实验医学研究所从学校独立，成为了「化血研」的前身。
「化血研」之所以能踩上生物制品的风口，和原熊本医科大学教授、实验医学研究所主导人太田原丰脱不开关系。在独立之前，太田原丰主要从事的研究正是疫苗、抗毒素等免疫制剂。
在成立之初，尚且稚嫩的化血研选择主攻兽用生物制品市场——这个领域在当时还没有被其他老牌药企所重视。1950 年，化血研上市了自主研发的兽用狂犬病疫苗，从生物制品市场赚到了第一笔钱。
此后，化血研的野心逐渐从从兽用市场转移到人。1953 年，再一次踩准形势的化血研在日本国内投资成立了「民间商业血液银行」。
在当时的日本，如何获取适合临床应用的血液一直是个难题，尽管日本红十字会旗下运营了无偿献血项目，但 20 世纪中期，人们普遍缺乏对献血知识的了解，仅靠无偿献血项目，很难满足临床的用血需求。
而化血研经营的「血液银行」，血液完全来自于有偿献血者，工作人员会在进行保存处理后，再将血液加价贩卖给需要血制品的医疗机构。
表面上的「民间商业血液银行」，实际上做得就是卖血的行当。
作为二道贩子的化血研通过「走量」来谋取巨额利润，血液买卖的黑色交易中，笼罩日本医学界近二十年的阴影——「黄血」——就此诞生。
下一个风口：血浆制品
化血研的「血液银行」并非独一家。
20 世纪 50～60 年代，包括化血研在内的日本各大「血站」，大多从低收入的体力劳动者处购买血液。这些劳动者为了养家糊口，往往会多次反复出入血站，乙肝和艾滋病也随着血液买卖蔓延开来。
日本电影《張込み》中 20 世纪 50 年代的「血站」镜头
这些卖血者因普遍感染乙肝而存在严重黄疸，同时，由于采血过频，他们卖出的血液常常因为缺乏红细胞而展现出血浆本身的黄色。
「黄血」一词正由此得名。
「黄血」阴影下，日本输血相关肝炎的发病率在 20 世纪 60 年代持续走高。1962 年起，日本多地掀起了「抵制黄血」的抗议运动。1969 年，日本宣布全面停止在医疗中使用有偿献血所得的血液。
全国「血站」纷纷关停，化血研只好另寻出路——血浆制品。
在基因工程技术尚未得到发展的年代，想要治疗如血友病等缺乏血浆成分而导致的疾病，只有两种途径：输注大量普通血浆，或使用制药企业生产的浓缩血浆成分。
普通血浆在临床上已经有了很多重要应用，如治疗抗凝血药物中毒和大出血等等。但是，输注普通血浆需要在院内进行，对于慢性疾病患者来说较为繁琐。
而药企从混合了成千上万献血者的「血浆池」中，经过提取加工得到的血液制品，一经推出就很快受到了医患的青睐。尤其是治疗血友病的凝血因子浓缩物，由于可以在家中自行注射，在短时间内成为了全球血友病患者的首选治疗方案。
1966 年，化血研开始尝试生产各类血浆制品。但随着「血液银行」被关停，化血研生产血浆制品的进程受到了极大阻碍：日本红十字会将无偿献血得到的血液全数调拨给医疗机构，极少数可作为血浆制品原料的血液，也由红十字会直接制造人血白蛋白等药物，并不外流。
但是，由于日本国内对血浆制品的需求日益增长，而红十字会的无偿捐献策略很难建立起满足国内需求的产能，因此，日本政府下令批准，国内的生物制品生产企业也可以进口「合格的」国外血浆用于产品生产。
无法从日本国内的血液里分一杯羹，化血研将目光投向了国外。
艾滋血
在当时的国际市场上，美国提供的血浆价格适中、产量巨大，进口美国血浆成了化血研的不二选择。
然而，美国在当时并没有相关法规禁止有偿献血，对于血浆的「合格」检验也仅限于有没有携带乙肝病毒或是否受细菌污染。另一方面，饱受「黄血」困扰的日本仍面临巨大的血浆需求，仅 1982 年一年，日本就消耗了世界血浆总量的三分之一以上。
在种种客观因素的推动下，美国这种并不算严格的血浆检验手段，对于日本来说，已经充分满足了市场的期待。
然而，血浆进口合作刚刚起步就遭遇了新挑战：HIV。
直到 1981 年 6 月 6 日，美国 CDC 通报了全球首宗艾滋病毒感染案例，自此，人类便展开了与 HIV 病毒的漫长抗争。
为了防止血液传播 HIV，美国血浆制品生产企业百特发明了一种加热灭活 HIV 的技术。在与日本厚生省接洽时，百特也提出了这项技术的必要性，并表示，如果日本需要，百特可以以合理价格转让该技术给日本所有血浆制品生产企业。
对化血研等美国血浆进口大户来说，拥有这项技术无疑可以彻底洗脱此前的「黄血」罪名，还能学习到当时最先进的血制品病原灭活领域进展，无论怎么看，都是一笔稳赚不赔的买卖。
然而，化血研、绿十字等血浆制品生产企业却做出了谁也没有预料到的决定：为了防止百特借技术转让在日本市场扩张势力，也为了给日本自研的病毒灭活技术争取时间，多家血浆制品生产企业高层联手买通了厚生省负责接洽的官员，阻止了该技术引入日本。
他们还一并买通了日本当时的血友病研究权威——安部英，在资本和权威的力量下，「不采用热灭活技术的血制品也不会传播艾滋病」的观点在日本学术界成为主流声音。
绿十字生产的人纤维蛋白原制剂，因传播丙肝而臭名昭著（图源：参考资料）
纸终究包不住火，没有等到自研灭活技术问世，化血研等公司的阴谋就露出了马脚。
第一名受害者出现在 1985 年，这名血友病患者在日本帝京大学附属医院接受了非热灭活凝血因子浓缩物后确诊艾滋病，而帝京大学血友病研究团队的带头人，正是被资本买通的安部英。
一年之后，一位名叫川田龙平的患者也在接受非热灭活凝血因子浓缩物后证实感染 HIV。和其他受害者稍有不同，这名患者有一位执着的律师母亲——川田悦子。
为了调查儿子被感染 HIV 的真相，川田悦子在查阅资料时，意外发现有大量 HIV 感染事件均和化血研、绿十字等药企有关。在她的鼓励下，儿子川田龙平公开了艾滋患者的身份，并以联合原告的身份起诉了 5 家涉事企业，迫使厚生省接受原告团提出的赔偿和解方案。
这起官司，正是在日本轰动一时的「药害艾滋事件」。据统计，此次事件中约有 1800 人感染了 HIV，约占日本所有血友病患者的 40％，并有约 600 人因此死亡。
1996 年 1 月，新任厚生大臣的菅直人宣布彻查「药害艾滋事件」事件，帝京大学副校长安部英、厚生省生物制剂部门原负责人松村明仁及药企公司多名董事被捕，「药害艾滋事件」算是有了一份迟来的交代。
最后的「狂欢」
「药害艾滋事件」后，包括绿十字在内的多家相关药企纷纷被关停。但化血研却因为「没有直接参与贿赂过程」，再一次侥幸逃脱。
1974 年，经营陷入僵局的化血研在无奈之下转向疫苗领域。但是，疫苗并不算非常赚钱的产业，而研发赛道上，还有阪大微生物病研究会等强劲对手。想要出人头地，似乎只能从「走量」上下功夫。
化血研再一次打起了生产上的歪脑筋。
由于生物制品对生产环境的变化非常敏感，为了保证产品质量，生产企业通常只会使用经过实验室验证的固定生产工艺来制造生物制品。
举例来说，分离纯化流程的操作时间、产品加工需要的材料设备（例如制造抗毒素所需的蛋白酶）、工艺所使用的临时辅料（如凝血因子分离过程所需要用到的肝素）和最终产品的稳定剂（如氯化钠、氨基酸）含量等，都会被写入企业的生产规范和药品监管部门的批准文件中，且几乎不会发生变动。
但为了节省成本，化血研无视自己交给监管部门的生产规范，以「能省则省」的思路篡改生产工艺和质控流程。
化血研生产血浆衍生制品的流程造假示例（图源：日本厚生劳动省）
在灭活疫苗生产中，化血研故意降低了灭活病毒所使用的福尔马林的实际浓度，以此节省处理成本。而在鸡胚培养病毒技术中，化血研并没有对鸡胚是否被病原污染进行严格把关，所使用的检测技术均未经国家批准。
除了疫苗生产线的问题之外，在未经监管部门批准的情况下，化血研使用抗凝血剂肝素来防止血浆加工中凝血因子受到破坏。以化血研当时所申报的生产工艺，其生产设备可能无法保证除去成品中的肝素，而导致最终凝血因子产品的效价降低。
化血研还曾在多种凝血因子制品中添加了人血白蛋白作为稳定剂，而没有记载所添加的白蛋白使用的病原灭活工艺；在厚生省抽查的乙肝疫苗中，也发现稳定剂氯化钠的含量远远低于批准工艺……
在化血研制造的 12 种血液制品，有 31 个步骤完全不符合国家规定。
为了掩饰不当制药行为，化血研约从 1995 年就开始伪造记录，甚至用紫外线照射纸张令文件看起来更古旧，以伪装成过去的公司记录文件。
在丧心病狂的「偷工减料」下，化血研在日本疫苗和血浆衍生制品领域的市场份额逐步攀升。2015 年，化血研的四种主打产品几乎垄断了日本疫苗市场：甲肝疫苗份额 100%、乙肝疫苗份额 80%、乙脑疫苗份额 40%、流感疫苗份额 30%。
化血研曾经的「霸榜」的疫苗产品：甲肝疫苗 Aimmugen，现已转由明治制药生产（图源：参考资料）
2015 年 5 月，一封来自化血研内部员工的举报信，终于揭穿了这家公司长达 40 余年的惊天骗局。
这一次，化血研终于被逼进了死胡同。
2015 年 9 月，厚生省要求化血研暂停其有关疫苗的分发和使用；2016 年 1 月 18 日，化血研被勒令「停业 110 天」。
化血研事件在日本国内掀起轩然大波，随后，全国 1200 家药企纷纷开展严格自查。
然而，由于化血研在血液制剂和疫苗领域常年垄断，其所生产销售的 35 种产品中有 27 种在市场上甚至没有替代品，因此，即便明面上被停业，政府仍准许了化血研继续进行生产和销售。
2016 年 10 月 4 日，厚生省通报，在 2015 年的调查之外，又发现了一批化血研生产的乙脑疫苗存在造假问题。
乙脑疫苗成为了压垮这家医药巨头的最后一根稻草。
2018 年 3 月 13 日，化血研被厚生省要求进行重组，其疫苗和血制品生产线被明治制药接收，化血研仅残余学术组织资格，名存实亡。
化血研后
在与人类健康息息相关的医药领域，一家优秀的企业应该是怎样的？
回顾化血研的一生，悠久历史、先进研发、市场份额独占鳌头……这些，它似乎都有。
但是，从「黄血」到「药害艾滋事件」再到疫苗造假，化血研作为从医学科研机构脱胎而出的制药企业，通过所谓的「学术合作」和科研机构继续保持利益联系，甚至可以影响学术界的主流观点，不可谓不触目惊心。
图源：熊本日日新闻
「黄血」推动了日本国内的血制品买卖活动逐渐转型为无偿献血，但在当时，「血站」属于特定历史时期的产物，日本政府法不责众，并没有对幕后的始作俑者进行实质上的处罚。这是化血研第一次逃脱制裁。
「药害艾滋事件」，虽然受害者和政府达成了共识，但在当时诸多联手的药企中，树大招风的企业被关停，不起眼的化血研却几乎毫发无伤。
直到疫苗造假，化血研终于为自己的恶行付出了代价。但所谓的惩罚，已经迟到了 40 余年。
化血研消失了，和它相似的隐患依然存在。
依托大阪大学医学院成立的阪大微生物病研究会，在失去了老对手后疫苗业务量得到显著增长。但值得注意的是，阪大微生物病研究会在日常的疫苗药品生产之外，同样通过大阪大学微生物研究所与学术界保持密切联系。
事关人命的制药领域，科研机构和药企的分界线该如何划定？这或许将成为相当长一段时间内困扰学术界和制药界的难题。
题图来源：图虫创意
参考资料：
[1]本田靖春. 我, 拗 (す) ね者として生涯を閉ず (26)「黄色い血」 追放キャンペーンはじまる. 現代, 2003, 37.2: 176-185.
[2]三間屋純一, 田口宏昭, 徳永信一, et al. 薬害エイズ問題から見えてくるもの. 日本エイズ学会誌, 2006, 8.2: 67-77. doi:10.11391/aidsr1999.8.67
[3]三菱ウェルファーマ株式会社HIV事件社内調査委員会. HIV事件に関する最終報告書. [2007-09-05]
[4]池田房雄.白い血液―エイズ感染と日本の血液産業. （潮出版社、1992年9月）ISBN 978-4267010569
[5]一般財団法人化学及血清療法研究所. 弊所製剤の製造にかかる不正行為を受けた役員の処分並びに再発防止策について. [2015-12-02]
[6]厚生科学審議会感染症部会.一般財団法人化学及血清療法研究所の製造するワクチン製剤等に関する意見. [2015-10-21]
[7]一般財団法人化学及血清療法研究所第三者委員会. 一般財団法人化学及血清療法研究所第三者委員会調査結果報告書（全体版）.[2015-11-25]
[8]Institute of Medicine (US) Committee to Study HIV Transmission Through Blood and Blood Products; Leveton LB, Sox HC Jr., Stoto MA, editors. HIV And The Blood Supply: An Analysis Of Crisis Decisionmaking. Washington (DC): National Academies Press (US); 1995. 4, Product Treatment.
[9]Farrugia A. Factor VIII manufactured from plasma—the ups and downs, and the up again: a personal journey—part 1: history of the development of plasma-derived factor VIII therapies. Ann Blood 2018;3:17. doi: 10.21037/aob.2018.02.04
[10]Burnouf T . An overview of plasma fractionation. Annals Blood. 2018;3:1–10. doi: 10.21037/aob.2018.05.03
[11]U.S. G.P.O. (1998). Hiv/Aids, recent developments and future opportunities: hearing of the Committee on Labor and Human Resources, United States, Senate, One Hundred Fifth Congress, first session ... October 30, 1997.
[12]Foster PR. SNBTS Briefing Paper On The Development Of Heat Treatment Of Coagulation Factors. [2011-11]